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《毒枭》在经过三季于哥伦比亚的反毒战争后将告一段落。Netflix将原来的第四季独立出来作为衍生剧《毒枭：墨西哥篇》（Narcos: Mexico）。 本作将聚焦于反毒战争的起源 – 墨西哥的瓜达拉哈拉贩毒集团，时间也将移前至80年代，讲述冷静﹑大胆﹑头脑清晰﹑忠于 亲友的Felix Gallardo（Diego Luna饰）如何把散乱的贩毒者统一起来，成为被称为「Godfather」的大毒枭。 而缉毒局探员Kiki Camarena（Michael Pena饰）带着妻儿从加州搬到瓜达拉哈拉，但他没意料到此反毒战的危险程度，并引发了惨剧。在《毒枭》第一季中曾提到，Kiki被贩毒集团抓获后，死前曾被剥了两腿的皮﹑对着手脚开枪﹑用电钻钻头等。不过他的死也令缉毒局开始对毒枭穷追猛打。。曾经，何以琛（黄晓明 饰）拒绝了身边络绎不绝的追求者们，偏偏选择了单纯而又天真的赵默笙（杨幂 饰），然而，赵默笙特殊的家庭背景却让这一对恋人最终走上了陌路。一眨眼七年过去，赵默笙带着一个秘密回到了故地，让她没有想到的是，在那里等待着她的，竟然正是分手后再无联系的何以琛。 在何以琛的内心里，一直保留着对赵默笙的感情，可是，此时的赵默笙早已经不是当初的烂漫少女，而是一个离过婚的女人。与此同时，何以琛的父亲和赵默笙的父亲之间有着不可告人的过去和无法调和的矛盾，失去了家人的祝福和支持，这对饱经风霜的恋人能否坚持他们自己的选择？。自幼在海坊长大的季曼，本是无忧少女，不料一次入京游玩发生意外，失忆醒来后却摇身变成了陌玉侯宁钰轩的夫人。宁钰轩少年英才，深受皇帝器重，暗中一直在调查杀父仇人的线索。季曼被当成残暴善妒的大夫人聂桑榆，被宁钰轩打入思过阁。为了摆脱困境，季曼通过售卖“舒痕膏”逆境翻身，又在御前救夫，受封二品诰命夫人。宁钰轩在清剿流匪时查到了杀父仇人的线索，却遭人陷害深陷囹圄，被发配海坊。来到海坊之后，宁钰轩与季曼接连将统治海坊的两大恶人打倒。在宁钰轩的治理下，海坊面貌焕然一新，季曼也跟朋友一同经营起了水粉铺子皓雪堂。这一路走来，宁钰轩与季曼早已情根深种。就在两人拜堂成亲之际，季曼的身世突遭揭晓，面对前尘往事，这一次，他们又该如何选择……。